Apja színész és ismert dokumentumfilmes volt, akinek saját produkciós cége volt, így aztán gyerekei a filmezés bûvöletében nõttek fel - nem csoda, hogy John négy testvére is színész lett.
John Cusack már fiatal srác korában tinifilmekben szerepelt, igazi tehetségérõl pedig a Mondhatsz akármit címû film fõszerepében tett bizonyságot. Ettõl fogva kezdték a valódi színészek között számon tartani, s egyre komolyabb feladatokat bíztak rá.
Játszott a Svindlerek, a Promenád a gyönyörbe, az Otthon, véres otthon, a John Malkovich menet és a Pop, csajok, satöbbi címû filmekben, sõt, ez utóbbinak a forgatókönyvét õ írta, amiért díjakra is jelölték.
Elérte minden kezdõ színész álmát: sztár lett - ez azonban õt inkább zavarja. "A legrosszabb dolog, ami egy színésszel történhet, hogy sztár lesz belõle" - nyilatkozta egyszer, s mindent meg is tesz a sztárság ellen.
A magánéletérõl például szinte soha nem nyilatkozik semmit, pedig lenne mirõl mesélnie, hiszen - sok más hölgy mellett - Minnie Driver és Neve Campbell barátja is volt. Legtöbb kedvesével a forgatások alatt jött össze, úgyhogy nagyon valószínû, hogy személyes varázsának nehéz ellenállni - annyira, hogy egyik imádóját nemrég a bíróságnak kellett eltiltania attól, hogy közel menjen hozzá.
Szívesen beszél viszont a zene iránti szeretetérõl, így mindenki tudhatja, hogy a The Clash együttes egyik leglelkesebb rajongója. Emellett nyíltan politizál, és szimpátiáját sem rejti véka alá, nagyon örült, amikor George Bush távozott a Fehér Házból.